近期，国际著名医学学术期刊《柳叶刀》子刊 EClinicalMedicine 发表了贝达药业贝安汀® （MIL60，贝伐珠单抗）的研究成果。2021年11月，贝安汀®正式获批上市，获批的适应症为转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。2022年1月5日，贝安汀®首单发车。 近日，贝安汀® III期临床研究的通讯作者中国医学科学院肿瘤医院王洁教授接受访谈，解读了这项研究背后的故事以及贝安汀®上市的意义。 访谈嘉宾 王洁 教授 中国医学科学院肿瘤医院内科主任 主任医师，协和医大长聘教授，博士生导师 2021年何梁何利基金科学技术与进步奖获得者 国家“杰出青年”基金获得者 教育部创新团队带头人 第七届中国青年女科学家奖获得者 入选国家百千万人才工程并获有突出贡献中青年专家称号 中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长 CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员 中国医师协会肿瘤多学科专委会主任委员 中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员 北京医学会肿瘤分会副主任委员 北京慢性病防治与健康教育研究会副会长 访谈正文 Q1：贝安汀® III 期注册临床研究近日在《柳叶刀》子刊 EClinical Medicine 发表，您作为研究 PI，能否谈谈试验开展的历程和体会？ 王洁教授： 贝安汀®（MIL60）是贝伐珠单抗的生物类似药，可结合和抑制血管内皮生长因子。实际上在很多年前，欧美国家就非常关注和大力开展贝伐单抗生物类似药的研发，因为这个药物的疗效较好，且从卫生经济学层面来说效价比也更高，因此，贝伐珠单抗的生物类似药一直都受到全球肿瘤界的热烈关注。 其实，在贝安汀®开展研究时，进口的同类药物已经应用到中国的临床实践中了。所以，在有高标准的基础上，就要求参与贝安汀®III期临床研究的每一位研究人员都必须具备“担当”精神。最终，一共有50家临床中心参与贝安汀®III期研究，并成功入组了500多例患者。 尽管，我们在研究过程中遇到了很多困难，但大家都齐心协力一一克服，始终坚持不断探索。记得起初在制定研究方案时，对于试验组和对照组在维持治疗阶段选择Avastin还是贝安汀®这一问题上曾经展开了热烈的讨论，并最终达成统一共识。目前回顾来看，这一设计也成为了研究的重要亮点。 在后续进行研究分享时，关于这一设计方案的初衷也获得了很多同行的关注，我想这主要源于研究人员对贝安汀®的信任和信心。当然，贝安汀®也确实不负众望，在研究中展示了良好的疗效和安全性，特别是在维持治疗阶段，试验组和对照组均将贝安汀®作为维持治疗选择，充分体现了贝安汀®良好的临床治疗价值和能力。 近期，贝安汀® （MIL60）的研究成果在国际著名医学学术期刊《柳叶刀》子刊 EClinicalMedicine 获得发表，作为研究者我感到非常高兴，也备受鼓舞。这说明在贝伐单抗生物类似药的领域中，我们也是有实力研发和开展临床研究的，最关键的是，贝安汀®的上市能够为我国肿瘤患者带来更多的治疗选择和机会。 Q2：从临床的角度，您如何看待贝安汀®的上市，对于贝达公司以及患者的意义？ 王洁教授： 目前国内已经有多个贝伐珠单抗生物类似药问世，然而在同一家制药企业，既有EGFR-TKI，又有贝伐珠单抗生物类似药的还并不多见。 我们知道，对于EGFR 21-L858R 突变的NSCLC患者，A+T联合治疗模式是存在显著临床获益的。因此，对贝达药业而言，贝安汀®和凯美纳®可以很好的配对组合，为需要联合治疗的肿瘤患者提供更多的选择。那么，我也期待着贝安汀®能尽快进入医保，能够为更多患者带来临床受益。 祝贺贝达药业在贝伐珠单抗生物类似药的研究领域取得成果，也期待贝安汀®可以尽快各地医保落地报销，为更多肿瘤患者带来生存获益，提高生活质量。 ——王洁 研究简介 MIL60研究是一项随机、双盲、多中心、阳性药对照的III期临床研究，主要评估MIL60联合紫杉醇+卡铂与贝伐珠单抗联合紫杉醇+卡铂治疗晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）初治受试者的有效性和安全性。主要终点是比较两组治疗晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）受试者12周的客观缓解率（ORR 12w）。次要终点包括18周的客观缓解率（ORR 18w）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。探索性目的包括群体药代动力学（Pop PK）特征。 2017年8月23日至2019年5月8日，517名受试者被随机分为MIL60组（n=257）和贝伐珠单抗组（n=260）。在全分析人群（FAS）中，截止到2019年8月1日，MIL60组和贝伐珠单抗组的ORR 12w分别为48.6%和43.1%，两组IREC评估的ORR 12w比值（含分层因素）为1.14，其90%CI为0.96、1.32，在预先规定的等效边界内（0.75-1/0.75）。次要终点分析基于2020年10月31日的更新数据。MIL60的中位DOR为5.7个月（95%CI 4.5-6.2），贝伐珠单抗的中位DOR为5.6个月（95%CI 4.3-6.4）。两组中位PFS（7.2个月vs. 8.1个月；P=0.9606）和OS（19.3个月vs. 16.3个月，P=0.0755）无显著差异。 贝伐珠单抗注射液作用机理图 在本研究联合治疗期间，MIL60组和贝伐珠单抗组TEAE（99.6% vs 98.8%）、与MIL60/贝伐珠单抗相关的TEAE（79.3% vs 81.9%）、3级及3级以上TEAE（71.5% vs 72.6%）、3级及3级以上与MIL60/贝伐珠单抗相关的TEAE（34.8% vs 39.0%）、SAE（28.9% vs 29.0%）、与MIL60/贝伐珠单抗相关的SAE（15.2% vs 16.2%）、导致死亡的TEAE（2.3% vs 1.9%）、AESI的（48.8% vs 50.2%）发生率等在MIL60组和贝伐珠单抗组之间均相似。 MIL60和贝伐珠单抗在血浆中的暴露量[AUC和达峰浓度（Cmax）]无显著性差异，说明MIL60和贝伐珠单抗在晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中具有相似的Pop PK的特征。 本研究联合治疗期，MIL60组和贝伐珠单抗组各有1例（0.4%）在接受研究药物前出现ADA阳性、Nab阴性的受试者。此外，贝伐珠单抗组的1例受试者进入单药治疗期接受MIL60治疗，在治疗结束访视时出现ADA阳性，因该受试者在研究期间同时接受了贝伐珠单抗和MIL60的治疗，尚无法确认该受试者是因哪种药物而产生的抗药抗体。总体而言，ADA阳性发生率很低。因此，MIL60因抗药抗体的产生而导致药物疗效降低或产生严重的不良反应的可能性较小。 基于主要疗效终点，证明MIL60联合紫杉醇和卡铂与贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂在晚期或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）初治受试者中临床等效。此外，MIL60和贝伐珠单抗的安全性、免疫原性，以及Pop PK特征相似。
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